香港肿瘤专科门诊 hkzt668
由于连接子可裂解和DXd的高膜渗透性使得DS-8201不仅针对靶向肿瘤细胞具有细胞毒性还能发挥强效旁观者效应针对临近肿瘤细胞起到杀伤作用[2,3]基于此DS-8201可能有效治疗异质性肿瘤针对HER2低表达肿瘤细胞同样有效
一DS8201Enhertu基础研究评估
DS-8201的连接子经过优化之后疏水性大大降低稳定性得到加强基础研究表明用药21天后DS-8201在人血浆中的载药释放率仅为2.1%而T-DM1在用药4天后的载药释放率为18.4%[2,3]并且DXd的半衰期较短（基于动物数据在体循环中约为1.37小时[4]）有助于将DS-8201的脱靶毒性降至低此外连接子被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶（例如组织蛋白酶B和L）特异性裂解确保了DS-8201在体循环中的稳定性和有限的全身毒性[2]在I期剂量递增和扩展研究中游离DXd的血清浓度较低[5]这也验证了DS-8201在循环中的稳定性DS-8201的药物抗体比（DAR）达到理论高值8高于目前批准的其他ADC药物[2,3]这使得DS-8201能够将更多的载药分子递送至肿瘤细胞
二DS8201EnhertuDESTINY-Breast01研究
2019年12月21日基于DESTINY-Breast01研究FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗
DESTINY-Breast01是一项单臂开放标签全球多中心研究评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6
2020SABCS大会上公布的数据显示截止2020年6月8日的数据中位随访20.5个月37名患者（20.1％）仍在接受治疗中位DoR为20.8个月mPFS为19.4个月（95％CI14.1mo-NE）确认的ORR为61.4％（12个CR）DCR为97.3％（95％CI93.8-99.1）;
12个月OS率为85％（95％CI79％-90％）在18个月OS率为74％（95％CI67％-80％）初步的mOS为24.6个月（估计为35％的成熟度）
三DS8201（Enhertu）安全性及副作用
在DS8201的大部分临床研究中观测到3级以上不良反应和间质性肺炎的概率比较高这是其他Her2-ADC药物中不多见的
比如在DS8201的一项代号为DS-Gastric-01的研究中3级以上不良反应发生率高达85.6%有12.8%的患者接受治疗后发生间质性肺炎并出现1例与间质性肺炎相关的死亡事件
间质性肺炎是因为肺间质纤维化或者肺泡炎等导致的一种疾病,分为急性和慢性两种,急性间质性肺炎如果治疗不及时,致死率非常高
对于这种现象业界有分析认为肺泡巨噬细胞富集组织蛋白酶B这种酶对DS8201的连接子有裂解作用可能导致小分子毒素提前释放进而导致肺毒性
